La technologie japonaise d'édition du génome rattrapera-t-elle les États-Unis et la Chine ?

Une équipe de recherche japonaise a trouvé un moyen d'améliorer l'édition du génome, mais des réglementations complexes empêchent la technologie japonaise d'atteindre le stade clinique.

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La technologie d'édition du génome peut modifier le génome d'un organisme et son application en thérapie génique est très attendue. Les essais cliniques gagnent du terrain, principalement aux États-Unis et en Chine, mais le Japon est à la traîne. Certains chercheurs, comme ceux de l'Université de Kyushu, ont commencé à s'attaquer aux problèmes de l'outil d'édition grand public CRISPR-Cas9. Bien que ces technologies japonaises aient considérablement amélioré la précision de la modification génétique, certains problèmes doivent encore être résolus.

Le génome est composé d'une longue chaîne de quatre types de bases appelées adénine, thymine, cytosine et guanine. La séquence de ces bases est appelée acide désoxyribonucléique (ADN), qui représente une "phrase" d'information génétique.

Dans la modification génétique, on laisse au hasard où le gène sera inséré dans l'ADN. Mais avec l'édition du génome, qui modifie l'ordre des bases, l'emplacement du changement génétique peut être choisi. C'est la plus grande différence entre les deux.

La précision de l'édition du génome était faible jusqu'à ce que Jennifer Doudna des États-Unis et Emmanuelle Charpentier de France inventent CRISPR-Cas9 en 2012. Il se compose d'une substance guide qui localise la séquence de base cible sur l'ADN et de l'enzyme Cas9, qui agit comme des ciseaux pour couper l'ADN.

CRISPR-Cas9 a propulsé l'édition du génome comme aucune autre technologie ne l'a fait. Par rapport à la technologie précédente, la définition de la cible à l'aide de la substance de guidage est beaucoup plus facile. Cas9 est également facile à utiliser et possède une forte capacité de coupe.

Doudna et Charpentier ont tous deux reçu le prix Nobel de chimie 2020 pour avoir réalisé des avancées significatives dans la recherche en sciences de la vie. Les attentes grandissent quant aux applications dans le domaine médical, telles que la thérapie génique pour corriger les mutations génétiques pathogènes. L'utilisation d'aliments modifiés du génome avec des composants nutritionnels améliorés progresse également au Japon et à l'étranger.

Cependant, un problème majeur avec CRISPR-Cas9 est un phénomène connu sous le nom d '«effet hors cible», dans lequel l'enzyme Cas9 coupe au-delà de la zone cible.

Ce n'est pas un problème lorsque l'on peut sélectionner les résultats dans lesquels à la fois la cible a été modifiée avec succès et la modification s'avère sûre, comme dans le cas des aliments modifiés par le génome. Cependant, lorsqu'il est impossible de sélectionner après coup, comme dans le cas de la thérapie génique, l'édition génétique peut entraîner des effets secondaires majeurs tels que des traits génétiques inattendus.

La thérapie génique utilisant CRISPR-Cas9 est testée dans des essais cliniques à travers le monde. Cependant, il y a eu des inquiétudes concernant les risques de transformation des cellules cancéreuses à la suite d'une coupe hors cible. De plus, les cellules peuvent mourir à la suite de la destruction de l'information génétique nécessaire à la survie. Par conséquent, la résolution du problème hors cible est devenue une tâche urgente, et des recherches sont menées dans le monde entier à cette fin.

Une grande partie de cette recherche vise à améliorer la précision de l'enzyme, empêchant ainsi d'autres zones d'être coupées par une "balle perdue". Mais aucun d'entre eux n'a produit de résultats concluants.

C'est alors qu'une équipe de recherche de l'Université de Kyushu et d'autres a relevé le défi avec un concept radicalement différent de celui de ses concurrents mondiaux.

Selon l'équipe de recherche, le hors-ciblage est causé par la force excessive de l'enzyme à couper l'ADN, plutôt qu'à un manque de précision pour atteindre la cible. Sur la base de cette prémisse, ils ont cherché des moyens de réduire la force de coupe de Cas9.

Ils ont découvert que l'ajout d'une base appelée cytosine à la substance directrice réduisait la liaison de Cas9 à l'ADN, réduisant ainsi sa force de coupe. Plus il y avait de cytosines, moins ça coupait. Mais trop inhiber sa force de coupe l'empêcherait également de couper la cible. Par conséquent, ils ont répété l'expérience jusqu'à ce qu'ils trouvent le nombre optimal de cytosines.

En conséquence, l'ajout de plusieurs dizaines de cytosines a amélioré la précision de la découpe de l'emplacement cible de 19 fois. De plus, l'équipe a réussi à réduire la mortalité cellulaire, en obtenant une sécurité multipliée par 1 800. En fin de compte, l'équipe a réussi à améliorer la précision de la modification génétique d'un facteur 3000.

"Je pense que cela deviendra la nouvelle technologie standard pour l'édition du génome. Nous avons déjà déposé une demande de brevet et créé une société à risque pour mettre en œuvre la technologie dans la société", a déclaré Masaki Kawamata, professeur adjoint à l'Université de Kyushu. "Nous espérons commencer les essais cliniques de thérapie génique dans environ un an et les mettre en pratique dans quelques années."

La technologie japonaise est susceptible d'apporter une contribution significative à l'avancement de la thérapie génique en utilisant l'édition du génome.

Cette nouvelle technologie sera toutefois testée dans le cadre d'essais cliniques aux États-Unis plutôt qu'au Japon. La société à risque de l'Université de Kyushu est également enregistrée dans l'État américain du Delaware. En effet, les États-Unis offrent un meilleur environnement pour mener des essais cliniques de thérapie génique.

Tetsuya Ishii, professeur de bioéthique à l'Université d'Hokkaido, affirme que 75 essais cliniques de thérapie génique utilisant CRISPR-Cas9 ont été menés dans le monde. Les États-Unis sont en tête avec 33 cas, suivis de la Chine avec 24, mais le Japon n'en a aucun. Il dit que la complexité de la réglementation japonaise sur la thérapie génique est à blâmer pour ce retard.

Le paysage réglementaire de la thérapie génique aux États-Unis et en Europe est simple et le processus d'examen de la mise en œuvre est rapide.

Au Japon, cependant, les diverses lois et réglementations compliquent le processus de candidature et le processus de sélection prend du temps. De nombreux aspects du cadre juridique sont ambigus ou sous-développés.

Il va sans dire que mener des essais cliniques sur des sujets japonais est le moyen le plus efficace d'obtenir des résultats qui profiteront au peuple japonais. Certaines personnes souffrent de maladies génétiques pour lesquelles il n'existe pas de remède simple. Et eux et leurs familles ont placé leurs espoirs dans la thérapie génique. Améliorer l'environnement autour des essais cliniques impliquant la thérapie génique est une demande urgente pour le Japon.

"Le gouvernement devrait non seulement subventionner la recherche fondamentale sur l'édition du génome, mais aussi créer un environnement propice à l'application clinique", déclare le professeur Ishii. "Ce n'est que lorsque ces deux domaines seront bien coordonnés que nous pourrons rattraper les États-Unis et la Chine."

(Lire l'article en japonais.) Auteur : Junichiro Ito

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